诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

你的隐私，大数据怎知道？我们又该如何自我保护？******

　　在网络上，每个人都会或多或少，或主动或被动地泄露某些碎片信息。这些信息被大数据挖掘，就存在隐私泄露的风险，引发信息安全问题。面对汹涌而来的5G时代，大众对自己的隐私保护感到越来越迷茫，甚至有点不知所措。那么，你的隐私，大数据是怎么知道的呢？大家又该如何自我保护呢？

　　1.“已知、未知”大数据都知道

　　大数据时代，每个人都有可能成为安徒生童话中那个“穿新衣”的皇帝。在大数据面前，你说过什么话，它知道；你做过什么事，它知道；你有什么爱好，它知道；你生过什么病，它知道；你家住哪里，它知道；你的亲朋好友都有谁，它也知道……总之，你自己知道的，它几乎都知道，或者说它都能够知道，至少可以说，它迟早会知道！

　　甚至，连你自己都不知道的事情，大数据也可能知道。例如，它能够发现你的许多潜意识习惯：集体照相时你喜欢站哪里呀，跨门槛时喜欢先迈左脚还是右脚呀，你喜欢与什么样的人打交道呀，你的性格特点都有什么呀，哪位朋友与你的观点不相同呀……

　　再进一步说，今后将要发生的事情，大数据还是有可能知道。例如，根据你“饮食多、运动少”等信息，它就能够推测出，你可能会“三高”。当你与许多人都在独立地购买感冒药时，大数据就知道：流感即将暴发了！其实，大数据已经成功地预测了包括世界杯比赛结果、股票的波动、物价趋势、用户行为、交通情况等。

　　当然，这里的“你”并非仅仅指“你个人”，包括但不限于，你的家庭，你的单位，你的民族，甚至你的国家等。至于这些你知道的、不知道的或今后才知道的隐私信息，将会把你塑造成什么，是英雄还是狗熊？这却难以预知。

　　2.数据挖掘就像“垃圾处理”

　　什么是大数据？形象地说，所谓大数据，就是由许多千奇百怪的数据，杂乱无章地堆积在一起。例如，你在网上说的话、发的微信、收发的电子邮件等，都是大数据的组成部分。在不知道的情况下被采集的众多信息，例如被马路摄像头获取的视频、手机定位系统留下的路线图、驾车的导航信号等被动信息，也都是大数据的组成部分。还有，各种传感器设备自动采集的有关温度、湿度、速度等万物信息，仍然是大数据的组成部分。总之，每个人、每种通信和控制类设备，无论它是软件还是硬件，其实都是大数据之源。

　　大数据利用了一种名叫“大数据挖掘”的技术，采用诸如神经网络、遗传算法、决策树、粗糙集、覆盖正例排斥反例、统计分析、模糊集等方法挖掘信息。大数据挖掘的过程，可以分为数据收集、数据集成、数据规约、数据清理、数据变换、挖掘分析、模式评估、知识表示等八大步骤。

　　不过，这些听起来高大上的大数据产业，几乎等同于垃圾处理和废品回收。

　　这并不是在开玩笑。废品收购和垃圾收集，可算作“数据收集”；将废品和垃圾送往集中处理场所，可算作“数据集成”；将废品和垃圾初步分类，可算作“数据规约”；将废品和垃圾适当清洁和整理，可算作“数据清理”；将破沙发拆成木、铁、布等原料，可算作“数据变换”；认真分析如何将这些原料卖个好价钱，可算作“数据分析”；不断总结经验，选择并固定上下游卖家和买家，可算作“模式评估”；最后，把这些技巧整理成口诀，可算作“知识表示”。

　　再看原料结构。大数据具有异构特性，就像垃圾一样千奇百怪。如果非要在垃圾和大数据之间找出本质差别的话，那就在于垃圾是有实体的，再利用的次数有限；而大数据是虚拟的，可以反复处理，反复利用。例如，大数据专家能将数据(废品)中挖掘出的旅客出行规律交给航空公司，将某群体的消费习惯卖给百货商店等。总之，大数据专家完全可以“一菜多吃”，反复利用，而且时间越久，价值越大。换句话说，大数据是很值钱的“垃圾”。

　　3.大数据挖掘永远没有尽头

　　大数据挖掘，虽然能从正面创造价值，但是也有其负面影响，即存在泄露隐私的风险。隐私是如何被泄露的呢？这其实很简单，我们先来分解一下“人肉搜索”是如何侵犯隐私的吧！

　　一大群网友，出于某种目的，利用自己的一切资源渠道，尽可能多地收集当事人或物的所有信息；然后，将这些信息按照自己的目的提炼成新信息，反馈到网上与别人分享。这就完成了第一次“人肉迭代”。

　　接着，大家又在第一次人肉迭代的基础上，互相取经，再接再厉，交叉重复进行信息的收集、加工、整理等工作，于是，便诞生了第二次“人肉迭代”。如此循环往复，经过多次不懈迭代后，当事人或物的画像就跃然纸上了。如果构成“满意画像”的素材确实已经证实，至少主体是事实，“人肉搜索”就成功了。

　　几乎可以断定，只要参与“人肉搜索”的网友足够多，时间足够长，大家的毅力足够强，那么任何人都可能无处遁形。

　　其实，所谓的大数据挖掘，在某种意义上说，就是由机器自动完成的特殊“人肉搜索”而已。只不过，这种搜索的目的，不再限于抹黑或颂扬某人，而是有更加广泛的目的，例如，为商品销售者寻找最佳买家、为某类数据寻找规律、为某些事物之间寻找关联等。总之，只要目的明确，那么，大数据挖掘就会有用武之地。

　　如果将“人肉搜索”与大数据挖掘相比，网友被电脑所替代；网友们收集的信息，被数据库中的海量异构数据所替代；网友寻找各种人物关联的技巧，被相应的智能算法替代；网友们相互借鉴、彼此启发的做法，被各种同步运算所替代。

　　各次迭代过程仍然照例进行，只不过机器的迭代次数更多，速度更快，每次迭代其实就是机器的一次“学习”过程。网友们的最终“满意画像”，被暂时的挖掘结果所替代。之所以说是暂时，那是因为对大数据挖掘来说，永远没有尽头，结果会越来越精准，智慧程度会越来越高，用户只需根据自己的标准，随时选择满意的结果就行了。

　　当然，除了相似性外，“人肉搜索”与“大数据挖掘”肯定也有许多重大的区别。例如，机器不会累，它们收集的数据会更多、更快，数据的渠道来源会更广泛。总之，网友的“人肉搜索”，最终将输给机器的“大数据挖掘”。

　　4.隐私保护与数据挖掘“危”“机”并存

　　必须承认，就当前的现实情况来说，大数据隐私挖掘的“杀伤力”，已经远远超过了大数据隐私保护的能力；换句话说，在大数据挖掘面前，当前人类有点不知所措。这确实是一种意外。自互联网诞生以后，在过去几十年，人们都不遗余力地将碎片信息永远留在网上。其中的每个碎片虽然都完全无害，可谁也不曾意识到，至少没有刻意去关注，当众多无害碎片融合起来，竟然后患无穷！

　　不过，大家也没必要过于担心。在人类历史上，类似的被动局面已经出现过不止一次了。从以往的经验来看，隐私保护与数据挖掘之间总是像“走马灯”一样轮换的——人类通过对隐私的“挖掘”，获得空前好处，产生了更多需要保护的“隐私”，于是，不得不再回过头来，认真研究如何保护这些隐私。当隐私积累得越来越多时，“挖掘”它们就会变得越来越有利可图，于是，新一轮的“挖掘”又开始了。历史地来看，人类在自身隐私保护方面，整体处于优势地位，在网络大数据挖掘之前，“隐私泄露”并不是一个突出的问题。

　　但是，现在人类需要面对一个棘手的问题——对过去遗留在网上的海量碎片信息，如何进行隐私保护呢？单靠技术，显然不行，甚至还会越“保护”，就越“泄露隐私”。

　　因此，必须多管齐下。例如从法律上，禁止以“人肉搜索”为目的的大数据挖掘行为；从管理角度，发现恶意的大数据搜索行为，对其进行必要的监督和管控。另外，在必要的时候，还需要重塑“隐私”概念，毕竟“隐私”本身就是一个与时间、地点、民族、文化等有关的约定俗成的概念。

　　对于个人的网络行为而言，在大数据时代，应该如何保护隐私呢？或者说，至少不要把过多包含个人隐私的碎片信息遗留在网上呢？答案只有两个字：匿名！只要做好匿名工作，就能在一定程度上，保护好隐私了。也就是说，在大数据技术出现之前，隐私就是把“私”藏起来，个人身份可公开，而大数据时代，隐私保护则是把“私”公开(实际上是没法不公开)，而把个人身份隐藏起来，即匿名。

　　(作者：杨义先、钮心忻，均为北京邮电大学教授)